I 細胞傷害から炎症を誘導する分子メカニズムの研究
肝臓が物理的・化学的あるいは代謝的に軽度ではあっても急性あるいは慢性的なストレスを受けた際に、（外部からのストレスの程度と種類、持続期間により）細胞のDNA損傷を起点として、細胞内、細胞間、臓器間でどのような変化が生じ、修復・適応するかを研究しています。具体的には、以下のような疑問を持っています。
- ストレスにより直接誘導される一次肝傷害（肝細胞死、DNA損傷を示すものとして、PARP活性に注目する）から二次肝傷害（一次肝傷害から二次的に誘導される多彩な制御細胞死）がどの細胞においてどのようなタイミングで発生するか？
- 様々なタイミングで発生した異なる細胞死が、相互にどのように展開して非感染性炎症を誘導し臓器の修復起点となるか？
- 並行して進行する適応（再生）プロセスとどのような関係性にあるのか？
- さらに、ストレスによる傷害に対する修復（炎症）・適応（再生）は何をもって完了するのか？
種々のストレスにより細胞が傷害されてから修復としての再生のプロセスにおいて、肝細胞表面受容体の変化、肝細胞増殖・成長のシグナル分子の抑制（反応性の低下）、制御細胞死、炎症との関係を中心に検討しています。本研究により得られる成果は、急性・慢性肝傷害により引き起こされる様々な病態を理解するために応用可能なものと考えています。肝虚血・再灌流傷害、脂肪肝からNASHへの進展、種々の原因による慢性肝傷害・肝炎の傷害抑制、進展予防に向けた創薬ターゲット分子の探索につながるかもしれません。
本研究は、様々な肝に対するストレスの結果生じる「傷害」をDNA損傷として一般化し、DNA損傷を起点として起こる肝臓の変化（「適応」としての再生・再生終息から、「修復」としての炎症・炎症終息まで）を研究するという“ごく一般的な細胞イベント”を有機的に理解し病態を解明しようとするものです。特に肝臓において、①様々なストレスに対して肝細胞・Kupffer細胞がどのように適応し、②周囲細胞・臓器（脾臓）と強調して修復し、③これらストレス応答が継続あるいは終息するかを研究しています。“DNA傷害により生じるPARP活性化”を軸として、“その発生・進行が巧みに制御されている多彩な細胞死の相互関係”および“細胞死と炎症惹起・進行との関係”、“再生・炎症終息の起点”が研究の主要な課題です。
II 種々のストレスから生じる細胞死と再生（増殖・成長）による臓器のホメオスターシス維持機構の研究
・肥満・加齢と肝ストレス
・肝臓の脂肪化と肝障害
・肝臓へのストレスを中心とした様々な病態と生理
・臓器・組織としての細胞死の制御機構（regulated cell death）
III ストレス抑制のための新たな研究
１）香料のもつ抗ストレス効果・疾患予防効果の基礎研究
芳香療法・医療はヨーロッパで「香りの医療」として定着していますが、日本はアロマテラピーとしてブーム的に広がり、「天然パワー」とか「皮膚炎に効く」「美肌になる」など「医療」という観点から違ったベクトルに向かい、しっかりとしたlogicの上で理解されていないのが現状です。本研究の大きな目的は『香りと医療の融合』で、『香りサプリメント』あるいは『医薬品としての香り』といった新たな分野の開拓です。
この技術の基礎になるものは鼻腔粘膜受容体を利用したドラッグデリバリーシステム（DDS）ですが、これにより脳磁図、fMRI等の高度医療機器を駆使しスクリーニングシステムを新規開発することで、“香り”を基本とした新たな保健医療・臨床医療の分野・領域を開拓したいと考えています。香りが脳にどのように作用し、その結果、生体がどのように反応するかが解明できれば様々なストレスに対する予防、認知症、感情のコントロール、睡眠障害、痛みのコントロールなどに利用可能であると考えています。
研究内容の概要
- 香料の科学的成分
1）香り成分の分離方法の開発
GCMSを用いて精油の各成分の分離方法を確立しています。
2）香りの主な成分の定量方法の検討
3）香の気化成分とオイル成分の違い
約80種類香料の気化成分とオイル中の成分の比較を行い、各香料の成分の違いを検討しています。
4）香料の安定性
5）香料成分の機能的絞込み - 小動物（ペット用犬）のストレス行動に対する香料の効果（酪農学園大学との共同研究）
- 香料と炎症（順天堂大学大学院医学研究科・神経難病治療開発講座との共同研究）
細胞を用い、「炎症」をターゲットに香料を機能別に分類を試みています。 - 香料と認知症
認知症診断のための香りの開発（資生堂化粧品開発センター・曽田香料との共同研究）
認知症モデルマウスを使った実験（順天堂大学大学院医学研究科・神経難病治療開発講座との共同研究） - 化学的または嗅覚的なフィンガープリントの作製（においの違いを数値化）
２）ビルベリー（アントシアニン）のもつ抗ストレス効果、疾患発生予防効果の研究
ビルベリーは、抗酸化作用などを有することが知られる健康食物のひとつであり、様々な疾患病態における予防効果がこれまでに研究されてきています。ビルベリーの主たる成分は、アントシアニンであることが知られており、ビルベリー自体の効果もアントシアニンの効果と考えられています。私達は、（株）わかさ生活との共同研究により、糖尿病性網膜症および脂肪肝・NASH（非アルコール性脂肪性肝炎）の発症予防・進行抑制における作用の有無、あるいはその機序の研究を行っています。
ビルベリーのもつ糖尿病性網膜症発症予防効果の研究
ビルベリーのもつ肝脂肪化抑制、肝傷害抑制効果の研究
ビルベリーが、肝細胞の脂肪化抑制あるいは脂肪蓄積減少効果を有しているかどうか、あるいは脂肪化した肝細胞の易傷害性を抑制するかどうかを研究しています。細胞実験、マウスを用いた実験を通して、脂肪肝あるいはNASH（非アルコール性脂肪性肝炎）の予防・改善が可能かどうかを検討し、その分子機構を解析しています。
IV 脳ストレスの解析（脳磁図をもちいた臨床研究）：保健科学研究院 横澤研究室との共同研究
五感を刺激する（とくに、香りを用いて嗅覚を刺激する）ことにより、ストレスおよびストレス関連状態をコントロールする！
ストレスとは？
日常の用語でのストレスは、「イライラする感じ」「不安」といったネガティブな意味合いで用いられます 。医療においてこのような意味でのストレスの緩和を目指すことは重要です。ストレス反応は、外界（または自己の精神活動）からの刺激入力が脳神経系へ伝達されることを起点に、心拍・血圧・内分泌系の反応やそれに伴う精神状態の変調が相互に影響しあって生じるとされています。
本研究は、ストレスと関係の深い脳神経系の活動として、「覚醒水準の変調」をターゲットにします。覚醒水準とは、心身の警戒状態や外部の刺激に対する応答性を指す言葉で、眠っている状態（低覚醒）から、興奮状態（高覚醒）までのどの状態にあるかを示すものです。
覚醒水準は高ければ高いほど良いというものではなく、ある状況に対応するために、個々に最適な覚醒水準があると考えられています。そのため、最適な覚醒水準にないときに、状況に対応しなければならないことは、個体にとってのストレスであると考えることができます。
私達は、五感の中でも特に「香りによる嗅覚」に興味をもってストレス軽減等の研究をすすめようとしています。現在、以下のような研究をすすめることで、ストレスあるいはストレスに関連する状態をコントロールできないかどうかを探究していきたいと考えています。
１ 「音」を用いた研究により、ストレスを客観的に評価するための手法を確立する！（脳磁図をもちいた理論的解析）
私達は、①覚醒水準が変わると考えられる「音」を用いて脳磁図（Magentoencephalography, 以下MEG）の計測を行い、②Posner課題を用いて覚醒水準の変化が確認できることを検証しています。
②が達成できれば、さらに③【香り】による覚醒水準の変化を計測できるようになり、このことは香りによるストレス緩和につながるものと考えられます。
２ 「香り（嗅覚刺激）」によりストレスをコントロールする研究をすすめる！
「香り」を用いることの特有の問題点としては、
- 聴覚刺激に比べて馴化が早い可能性（覚醒水準の変化時間が短い？）
- 香りの（定量的な）提示の難しさ（香り間の統制はどのように行うべきか？）
- 嗅覚の個人差測定の難しさ（視覚・聴覚に比べて検査方法が確立していないと思われる）
などがあり得ますが、ある一つの香りによって、定常状態からどう覚醒が変化するかについて検討することができると思われます。
先に示した通り、すべての人に「最適な覚醒水準」をもたらす特定の香りというのは困難かもしれませんが、覚醒水準を上昇/低下させる香りは可能性があります。香りによって、標準状態からどの程度覚醒水準が上がったか/下がったかを測定することで、個人のある時点の覚醒水準を調整するのに役立つ香りが同定でき、そのことは覚醒水準の最適化に貢献するものと考えられます。覚醒水準を最適な状態に近づけることは、ある状況でのパフォーマンスを最適化すること（仕事への集中力アップなど）に繋がり、ストレスの緩和（リラクゼーション、安眠など）にも繋がると考えられます。
上記により、香り刺激による覚醒水準の変化の評価法が確立した段階で、さまざまな香料を候補として、覚醒水準の変化を解析し、様々な理論的根拠を基に、ヒトにおいてパフォーマンスを最適化することに繋がる（仕事への集中力アップなど）あるいはストレスの緩和（リラクゼーション、安眠など）につながると考えられる香料をスクリーニングしていく予定です。